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       昨晚，華大基因董事長汪建向新智元介紹：

　　第一個人工再造真核生命體已經(jīng)在華大基因及其合作伙伴的實驗室里實現(xiàn)了。合成生物學是繼“DNA雙螺旋發(fā)現(xiàn)”和“人類基因組測序計劃”之后，以基因組設計合成為標志的又一次突破。實現(xiàn)了基因組“讀與寫”的貫穿。該計劃由美國發(fā)起，工作由中、美、英、法等多國共同協(xié)作承擔，重新設計并化學合成真核生物釀酒酵母的全部16條染色體（1400 萬個堿基，大小約為人體基因組的5%）。

　　該項目已完成 5 條染色體的重新設計與合成， 其中，來自華大基因、天津大學、清華大學的中國科學家完成 4 條，占完成量的 66.7%。華大基因主導了二號染色體的設計與合成，在全項目中華大貢獻占中國工作量的 54.7%，開發(fā)系列核心技術成為整個項目的關鍵基礎）。合成基因成功導入酵母細胞。人工菌株展現(xiàn)出與野生型高度相似的生命活性。預示著人工合成在生物制造，包括醫(yī)藥、能源、環(huán)境、農業(yè)、工業(yè)等領域的無限前景，也為生命再造帶來無限可能，也使得國家基因庫的存、讀、寫功能得到完美體現(xiàn)。

　　Science 封面專題：人類在理解生命的探索中實現(xiàn)重大突破

　　在1996年，釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）被合成，釀酒酵母約有 12000 個堿基對，分為 16個染色體的序列，這在當時是一項重大的突破。

　　16個酵母染色體的bioprint。將摻入特定色素基因的酵母印在瓊脂平板上，酵母生長后就得到了這樣的圖像。上圖圖像凸顯了合成染色體（黃色）和wild-type（藍色）酵母染色體的生成。來源：Science

　　現(xiàn)在，大約 20 年后，合成酵母基因組計劃（Sc2.0）拿出了成果，研究人員合成了 5 個新的酵母染色體。這項成果讓 Sc2.0 的終目標——重新設計所有的 16 個酵母染色體，創(chuàng)建完全合成的真核基因組——大大往前推進了一步。

　　今天，《科學》以封面專題的形式，將研究人員開發(fā)、設計、構造、測試和 curation 原則相關的進展報道了出來，所有這些技巧都可以擴展用于研究其他更大的基因組。

　　基因組總是處于不斷變化的狀態(tài)中：它們很容易缺失、復制和插入；一直在重組和重排；也容易遭受由自體遺傳元件如轉座元件的侵入和破壞。 這些許多的變化都受自然選擇的影響，導致基因組的組織構成不是基于效率或空間經(jīng)濟原理，而是取決于生物體的演化歷程。

　　為完成設計和化學再造完整的釀酒酵母基因組，國際科學界發(fā)起了釀酒酵母基因組合成計劃（Sc2.0計劃），這是合成基因組學（Synthetic genomics）研究的標志性國際合作項目。該項目由美國科學院院士杰夫·伯克發(fā)起，有美國、中國、英國、法國、澳大利亞、新加坡等多國研究機構參與并分工協(xié)作，試圖重新設計并合成釀酒酵母的全部16條染色體（長約12Mb，1Mb是百萬堿基對）。

　　Sc2.0 致力于解開釀酒酵母的基因組排序——釀酒酵母的基因組是所有真核基因組當中，被人類研究得為完善的基因組。除了揭開基因組的排序的秘密，Sc2.0 還致力于將合成基因組的這一過程流程化（streamline），并且將基因組重組。

　　研究人員的終目標，是刪除所有轉座子和重復元素，重新編碼 UAG 終止密碼子，并將轉移 RNA 基因移動到新的染色體而不導致健康缺陷，同時增加功能，輔助染色體的構建和操控。

　　當 Sc2.0 完成時，終的合成酵母菌株，將是我們人類對真核基因組理解的另一座里程碑。

　　《人民日報》評價：“史無前例”，多項核心技術突破

　　針對這一成果，《人民日報》也在第一時間進行了報道，并使用了“史無前例”一詞來形容相關工作的影響及意義。

　　這次《科學》雜志上名為“重構酵母基因組Sc2.0”的?？?，一共刊發(fā)了中國科學家的 4 篇研究長文。實現(xiàn)了生物合成研究的新突破：完成了 4 條真核生物釀酒酵母染色體的從頭設計與化學合成——釀酒酵母總共有16條染色體，此前國際研究團隊奮斗了多年，才發(fā)現(xiàn)了 1 條。

　　根據(jù)《人民日報》的報道：在合成染色體的過程中，中國的科學家還突破了生物合成方面的多項關鍵核心技術，比如：突破合成型基因組導致細胞失活的難題，設計構建染色體成環(huán)疾病模型，開發(fā)長染色體分級組裝策略，證明人工設計合成的基因組具有可增加、可刪減的靈活性，等等。這些技術將幫助在全世界的生命科學研究和相關實際應用中大顯身手，其價值不可估量。

　　《人民日報》說，國內外同行指出，這是繼合成原核生物染色體之后的又一里程碑式突破，有望開啟人類“設計生命、再造生命和重塑生命”的新紀元。

中國科學家代表，自左至右依次為：李炳志、戴俊彪、楊煥明、元英進、沈玥。來源：趙永新攝/人民日報

　　人工合成酵母染色體，意義何在？

　　曾參與人類基因組測序計劃的華大基因理事長楊煥明院士對《人民日報》介紹說，合成生物學（Synthetic Biology）是繼“DNA雙螺旋發(fā)現(xiàn)”和“人類基因組測序計劃”之后，以基因組設計合成為標志的第三次生物技術革命。

　　楊煥明院士指出，生物學界內重要的分類依據(jù)，既不是植物和動物，也不是多細胞和單細胞生物，而是以原核生物和真核生物來區(qū)分。“細菌、病毒等原核生物的基因組相對簡單，而動物、植物、真菌等真核生物的基因（DNA）既豐富又復雜，通常會包含數(shù)億甚至數(shù)十億堿基對信息。同時，作為遺傳物質的DNA通常被分配到不同的染色體中，而這些染色體又深藏在細胞核的特定區(qū)域。所以，合成一個真核生物的基因組是一項非常艱巨的任務。但是，如果生物學真正做到引領技術革命，合成真核生物基因組技術必將發(fā)揮非常核心的作用?！?

　　天津大學化工學院教授元英進是早參與該計劃的中國科學家，此次在《科學》期刊上以通訊作者身份發(fā)表了 2 篇論文。他告訴《人民日報》，與科學實驗中經(jīng)常使用的果蠅、斑馬魚一樣，釀酒酵母是生物學研究中的“模式真核單細胞生物”。

　　“如果說病毒基因組的合成開啟了基因組化學合成研究，那么原核生物和真核生物基因組合成研究的不斷突破，則初步實現(xiàn)了化學全合成基因組對單細胞原核生物和真核生物的生命調控。“釀酒酵母是第一個被全基因組測序的真核生物，大尺度的設計和重建酵母基因組是對目前酵母領域知識貯備的真實性、完整性和準確性的一個直接考驗。化學合成酵母，一方面可以幫助人類更深刻地理解一些基礎生物學的問題，另一方面可以通過基因組重排系統(tǒng)，使酵母實現(xiàn)快速進化，得到在醫(yī)藥、能源、環(huán)境、農業(yè)、工業(yè)等領域有重要應用潛力的菌株。”

　　在釀酒酵母設計與合成研究中，中國已由‘跟跑’轉為‘并跑’，今后更有望‘領跑’

　　2014年，Sc2.0已創(chuàng)建了一個單一的人工酵母染色體。此次國際合作，中外科學家共完成了 5 條染色體的化學合成，其中中國科學家完成了 4 條，占完成數(shù)量的 66.7%，把 Sc2.0計劃向前推進了一大步。

　　人民日報客戶端記者趙永新，在他《4 篇論文齊上<科學>封面，開啟“再造生命”新紀元》的文章里，對這項成果做了完備的報道。新智元現(xiàn)節(jié)選文章內容如下。

　　由天津大學、清華大學和華大基因分別完成的這4篇長文，介紹了生物合成研究的新突破。

　　其中，元英進帶領的天津大學團隊完成了5號、10號（synV、synX）染色體的化學合成，并開發(fā)了高效的染色體缺陷靶點定位技術和染色體點突變修復技術；戴俊彪研究員帶領清華大學團隊完成了當前已合成染色體中長的12號染色體（synXII）的全合成；深圳華大基因研究院團隊聯(lián)合英國愛丁堡大學團隊完成了2號染色體（synII）的合成及深度基因型-表型關聯(lián)分析。

　　“人工合成基因組的尺度和復雜度的不斷提升，向科學界對生物體運作方式以及生命本質的認知提出了越來越大的挑戰(zhàn)。在基因組尺度的DNA合成中面臨的一個巨大挑戰(zhàn)，是定位人工基因組中影響細胞長勢的序列，即缺陷（bug）。常規(guī)的排除缺陷（debugging）的方法有三種，都有費時耗力、效率不高的缺點?！痹⑦M團隊成員、“10號染色體”文章第一作者、天津大學博士生吳毅介紹說：在合成長達770kb（kb：千堿基對）的釀酒酵母10號染色體的過程中，我們創(chuàng)建了基因組缺陷靶點快速定位與修復方法，解決了全化學合成基因組導致細胞失活的難題。我們所得到的全合成酵母染色體具備完整的生命活性，能夠成功調控酵母的生長，并具備各種環(huán)境響應能力。此方法在化學合成基因組研究中具有普適性，并且作為一種新穎的表型和基因組關聯(lián)性分析的策略，有望顯著提升我們對基因組結構和功能的認知?！?    

　　“5號染色體”文章第一作者、天津大學博士生謝澤雄說，在全面推進Sc2.0計劃的過程中，我們建立了基于多靶點片段共轉化的基因組修復技術和DNA大片段重復修復技術，解決了超長人工DNA片段的精準合成難題。同時，我們首次實現(xiàn)了真核人工基因組化學合成序列與設計序列的完全匹配，系統(tǒng)性支撐與評價了當前真核生物的設計原則。該技術的突破為研究人工設計基因組的重新設計、功能驗證與技術改進奠定了基礎。利用化學合成的酵母5號染色體定制化建立了一組環(huán)形染色體模型，通過人工基因組中設計的特異性水印標簽實現(xiàn)對細胞分裂過程中染色體變化的追蹤和分析，為研究當前無法治療的環(huán)形染色體疾病、癌癥和衰老等發(fā)生機理和潛在治療手段提供了了研究模型。此外，我們發(fā)展了多級模塊化和標準化基因組合成方法，創(chuàng)建了一步法大片段組裝技術和并行式染色體合成策略，實現(xiàn)了由小分子核苷酸到活體真核染色體的定制精準合成?！?

　　清華大學的戴俊彪團隊，則設計合成了12號染色體。在研究中，他們開發(fā)了長染色體分級組裝的策略，即：首先通過大片段合成序列，在6個菌株中分別完成了對染色體不同區(qū)域內源DNA的逐步替換；然后利用酵母減數(shù)分裂過程中同源重組的特性，將多個菌株中的合成序列進行合并，獲得完整的合成型染色體。針對12號染色體上存在的高度重復的核糖體RNA編碼基因簇進行刪除及工程化改造，并利用修改后的重復單元在基因組多個位點重建了核糖體RNA編碼基因簇?！霸摴ぷ鞯於宋磥韺ζ渌?、結構超復雜的基因組進行設計與編寫的基礎，同時也證明了酵母基因組中rDNA（核糖體DNA）區(qū)域及其他序列均具有驚人的靈活度與可塑性?！贝骺”氡硎?。

　　深圳華大基因研究院與英國愛丁堡大學共同完成2號染色體的從頭設計與全合成（長770 Kb），合成酵母菌株展現(xiàn)出與野生型高度相似的生命活性。該論文的第一作者、深圳國家基因庫合成與編輯平臺負責人沈玥介紹說，科研人員使用“貫穿組學（Trans-Omics）”方法，從表型、基因組、轉錄組、蛋白質組和代謝組五個層次系統(tǒng)地進行基因型-表現(xiàn)型的深度關聯(lián)分析，證明了人工設計合成的釀酒酵母基因組可增加、可刪減的高度靈活性?！?

　　令人欣喜的是，華大基因與愛丁堡大學合成的酵母菌株，不僅與野生型有高度相似的生命活性，而且對環(huán)境的適應性大大加強，其進化速度呈幾何級提高。在接受《人民日報》采訪時，楊煥明這樣說——

　　“2000年公布的人類基因組測序，中國只承擔了百分之一的工作，這次我們完成了釀酒酵母染色體合成的四分之一，可以說是中國在合成生物學領域取得的突破性成果，進一步奠定了我國在這一領域的國際地位?！睏顭髡f，“兩相比較，不難看出我們在生命科學研究領域的巨大進步。在釀酒酵母設計與合成研究中，我們已由‘跟跑’轉為‘并跑’，今后‘領跑’也不是不可能?！?/strong>

　　Science 論文介紹：中國研究者已經(jīng)從“跟跑”轉為“并跑”

　　后，新智元為讀者介紹發(fā)表在 Science 的相關論文。

　　從下圖中可見，Science 專題一共刊發(fā)了 7 篇論文。實際上，所有 7 篇論文都有華人研究者參與。

下面，新智元在這里重點介紹其中的 5 篇。

　　將一段組裝的物理序列與一段特殊設計的序列完美配對對于基因組合成中設計原則的檢驗至關重要。我們在“Build-A-Genome China”項目中，設計并且在實驗室里合成了有536024堿基對的染色體synV，與設計的序列完美配對。我們校正了synV的初始分離以完全匹配設計的序列，該序列使用整合共轉化和聚簇定期間隔短回文重復（CRISPR）/ CRISPR相關蛋白9（Cas9） - 介導，編輯共22步； 與野生型V菌株相比，synV菌株在各種培養(yǎng)條件下表現(xiàn)出高適應性 。我們構建了環(huán)synV衍生物，在釀酒酵母中，它在所有測試條件下功能都很完整的，并且在減數(shù)分裂期間表現(xiàn)出較低的孢子活力。 環(huán)synV染色體可以擴展Sc2.0設計原理，并提供了用于研究基因組重排、環(huán)染色體進化和人環(huán)染色體疾病的模型。

　　這篇論文提出了770千堿基對合成酵母染色體II（synII）的成功設計、構建和表征。 我們的研究結合了多個層次的表征，包括表型、轉錄組學、蛋白質組學、染色體分離和復制分析，以提供合成染色體的一個徹底全面的分析。 我們的跨組學分析發(fā)現(xiàn)，在synII中觀察到了一個翻譯機制的適度但潛在相關的普遍上調，這主要由13個轉移RNA的缺失引起。 通過互補測定和SCRaMbLE（合成染色體重排和由loxP介導的演變修改），在甘油培養(yǎng)基中，我們在溫度為37℃的條件下定位和調試生長缺陷的起源，這與高同滲容摩甘油反應的錯誤調節(jié)有關。 盡管有微妙的差異，和天然菌株相比，synII菌株顯示了高度連貫的生物過程 。

　　調試基因組序列是成功構建合成基因組的必要條件。作為構建一個設計出的真核基因組（designer eukaryotic genome）努力的一部分，研究人員使用化學方法，合成了有707459個堿基對的酵母合成染色體X（synX）。 SynX在各種條件下表現(xiàn)出良好的適應性。我們開發(fā)了稱為池PCRTag映射（PoPM）的高效映射策略，其可以推廣到任何水印合成染色體，以鑒定影響細胞適應性的遺傳改變（“bug”）。我們糾正了一系列的錯誤，包括具有復雜擴增的大區(qū)域，映射到FIP1中重編碼序列的生長缺陷和影響ATP2的啟動子功能的loxPsym位點。 PoPM是合成酵母基因組調試的強大工具，也是表型基因型映射的有效策略。

　　我們設計并合成基于釀酒酵母中天然染色體 XII 的線性染色體synXII，synXII 含有 976067 個堿基對。SynXII 的合成經(jīng)過了兩步，也即 megachunk 整合和減數(shù)分裂重組介導的重組，成功制作出能夠正常運作的染色體。通過引入單個 tRNA 基因的異位拷貝，彌補在synXII中檢測到的由tRNA基因缺失引起的微小的生長缺陷。synXII上的核糖體基因簇（rDNA）在組裝過程中保持完整，隨后再被修飾過 rDNA 替代，后者用于在三個不同染色體位置重新生成 rDNA。

　　盡管合成酵母基因組Sc2.0的設計相對于基因含量來說是非常保守的，但是幾種類別的重復序列的缺失和數(shù)千種設計者改變的引入可能影響基因組組織并可能改變細胞功能。 我們在這篇論文里報告了Hi-C-determined的三維（3D）Sc2.0染色體的構象。重復的缺失導致了更平滑的接觸模式和更地易處理的染色體構象，而大規(guī)?；蚪M組織在全局上不受合成染色體的存在的影響。 有兩個例外，一是synIII，它缺乏沉默的交配型盒（silent mating-type cassettes）；二是synXII，特別是當核糖體DNA被移動到另一個染色體時。 我們還利用接觸圖來檢測在SCRaMbLE菌株引發(fā)的重排（合成染色體重排和由loxP介導進化的修改） 。

　　值得一提，相關論文雖然沒有公開發(fā)表，但 Science 在其“Structured Abstract”當中，將論文的摘要、背景、方法以及結論都介紹了出來，便于關注這一成果的非專業(yè)人士了解詳情。大家可以去 Science 官網(wǎng)查閱。